撰文│岳锐魏含静许艳华
编辑│陈圆圆
审校│汤红明
成纤维细胞激活蛋白（FibroblastActivationProtein，Fap）对骨骼具有负向调控作用，Fap抑制剂有可能通过促进骨生成和抑制骨吸收的双重作用成为一类新颖的抗骨质疏松药物。
据题：发现成纤维细胞激活蛋白是一种成骨抑制因子和抗骨质疏松药物靶点（作者HanjingWei等）
脊椎动物的骨骼始终处于动态变化过程中。成体骨量维持依赖于成骨细胞介导的骨生成和破骨细胞介导的骨吸收，当骨骼稳态被打破时会导致各种疾病，如骨折和骨质疏松症等。其中骨质疏松症（Osteoporosis）是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，这种疾病可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。研究表明，雌激素能通过抑制破骨细胞数量和功能来拮抗骨吸收，因此绝经后女性会因为雌激素水平骤减而诱发骨质疏松。临床上用于治疗骨质疏松症的多为抗骨吸收药，如雌激素、双膦酸盐和降钙素等，而促进骨生成的合成代谢药却极为少见。目前仅有特立帕肽（Teriparatide，PTH类似物）、阿巴洛肽（Abaloparatide，PTHrP类似物）和硬化素单克隆抗体抑制剂（Romosozumab）三种获批上市。Teriparatide和Abaloparatid通过激活甲状旁腺激素受体来同时促进骨生成和骨吸收，但是由于存在诱发骨肉瘤的风险导致其使用期仅为两年。Romosozumab能够抑制硬化素从而激活Wnt信号通路从而促进骨生成并抑制骨吸收，然而其仅在一年内有效并大大增加严重心血管疾病的风险。由此可见，目前对于骨质疏松症的预防和治疗仍缺乏有效的手段，因此，新型骨质疏松药物的研发需求十分急迫。
年10月13日，医院再生医学研究所、同济大学生命科学与技术学院岳锐教授团队在国际知名杂志CellReports发表研究论文，该论文报道了成纤维细胞激活蛋白（FibroblastActivationProtein，Fap）对骨骼具有负向调控作用，Fap抑制剂有可能通过促进骨生成和抑制骨吸收的双重作用成为一类新颖的抗骨质疏松药物。
在该项研究中，研究人员通过免疫沉淀和质谱分析发现，新颖成骨因子Osteolectin能够与Fap相互作用并抑制其酶活。Fap在成体小鼠骨髓间充质干细胞、成骨细胞和软骨细胞中均有表达。该团队研究人员发现，Fap基因缺失的衰老小鼠中四肢松质骨体积与野生型小鼠相比显著增加，而对野生型小鼠注射Fap抑制剂5周后可以促进骨生成、抑制骨吸收，从而显著提高长骨和脊椎松质骨体积。分子机制研究发现Fap抑制剂注射能够上调经典Wnt信号通路激活骨生成，同时下调NF-κB信号通路抑制骨吸收。细胞机制研究发现Fap抑制剂通过促进BMSC增殖进而显著促进成骨细胞分化，同时能够抑制巨噬细胞向破骨细胞分化。接下来，研究人员利用卵巢摘除小鼠构建骨质疏松模型，进一步证明了Fap抑制剂可以显著缓解骨质疏松症状，并且与骨质疏松经典药物—特立帕肽（PTH1-34）具有协同作用。最后，研究人员还在斑马鱼中发现Osteolectin可以作为Fap的内源性抑制剂促进骨矿化，从而揭示了Fap和Osteolectin具有进化上的功能保守性。综上，Fap是一种成骨抑制物，可以靶向促进骨形成并抑制骨吸收。
该研究首次阐明了Fap是关键的成骨抑制因子，并提示Fap抑制剂有可能通过促进骨生成和抑制骨吸收的双重作用成为一类新颖的抗骨质疏松药物。该研究已申请国内发明专利一项（已授权），并于年11月2日被NatureReviewsEndocrinology杂志作为ResearchHighlight进行点评，年11月10日获FacultyOpinions（F）推荐。
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