编者按：
经典理论认为，成骨和破骨的相互耦联维持着骨代谢平衡；而最新研究认为，脂肪细胞也与破骨细胞相互耦联，通过分泌RANKL调节破骨细胞的生成，说明骨髓中的脂肪可能是破骨细胞激活RANKL的重要来源。
本文节选自海军军医大学智信等作者发表于《中国骨质疏松杂志》上的“破骨细胞研究新进展”，欢迎查看，并向原作者致谢！
破骨细胞是起源于骨髓单核细胞的多核细胞，破骨前体细胞在趋化因子的作用下进入血循环，到达处于吸收状态的骨组织部位，在M-CSF和RANKL的作用下分化成破骨细胞。骨组织稳态受成骨细胞产生的骨形成和破骨细胞引起的骨吸收之间的平衡调节。在病理状态下，多种因素，包括肿瘤坏死因子(TNF)超家族配体和炎性蛋白质等都促进破骨细胞的形成，使骨代谢失去平衡，导致骨组织过度吸收和过度形成。破骨细胞过度活化常见于恶性骨肿瘤，骨质疏松症，自身免疫性关节炎等骨代谢疾病。破骨细胞功能障碍同样会导致如石骨症等疾病。因此，破骨细胞是骨代谢疾病预防和治疗方面的重要靶点。破骨细胞调控新机制1.骨髓脂肪组织调控破骨细胞生成
在骨髓腔中，有多种细胞如骨髓间充质干细胞、成骨细胞、软骨细胞、骨细胞等均可以分泌RANKL促进破骨细胞分化。年，Xiong等声明来自于肥大软骨细胞的RANKL是初级骨小梁的破骨细胞生成及骨吸收的重要来源。骨细胞分泌的RANKL是松质骨中骨吸收及骨重建的重要来源。与传统认知相悖的是，该团队证明成骨细胞及其祖细胞产生的RANKL在正常生理性骨重建过程中不发挥作用，仅在病理条件下如钙缺乏等情况下会促进破骨细胞分化。
近年来，有关脂肪与骨量之间关系的研究越来越多，最经典的为瘦素相关研究。年，Kajimura等表明，脂联素，一种脂肪细胞因子，能够抑制成骨细胞增殖，促进其凋亡。
进一步研究发现，脂联素通过PI3激酶依赖的方式降低FoxO1的活性，从而调节成骨细胞活性，调节骨量。另一方面，脂联素通过FoxO1在神经元中发挥作用，减少交感神经张力，从而增加骨量并降低能量消耗。
年，Fan等研究证明，骨髓脂肪组织在从骨髓间充质干细胞分化向前脂肪细胞时，分泌RANKL，从而增加骨髓内破骨细胞的表达。并且其余部位的脂肪组织不能分泌RANKL，说明骨髓脂肪组织是一种特别的脂肪组织，这种脂肪细胞的生成对骨髓破骨细胞的生成有显著的促进作用，从而降低骨量。以上研究颠覆了以往的认知，提出了脂肪调节成骨和破骨的新机制。
2.骨化三醇调控破骨细胞影响骨峰值
天然维生素D分子从饮食中摄入或通过皮肤合成，然后在肝脏和肾脏中活化为1,25-(OH)2D3。骨化三醇是维生素D的活性形式，也是体内的一种激素，在调节血钙与血磷水平方面有着重要作用，但在前期研究中维生素D如何发挥其功能仍不得而知。年，Li等证明骨化三醇在健康小鼠体内通过增加Smad1转录激活BMP-Smad1通路，强烈抑制破骨细胞分化。
另一方面Smad1与IκBα结合，调控RANKL-NF-κB-NFATc1信号通路，调节破骨细胞生成及成熟破骨细胞的骨吸收，从而增加骨量峰值。健康机体内骨量峰值提高有助于改善骨骼健康，有效减缓绝经以及衰老带来的骨量下降的影响。
总结与展望
近年来，研究人员对破骨细胞生成及其功能提出了新靶点、新机制、新通路。在破骨细胞生成过程中盘状结构域受体2、蛋白磷酸酶A、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位1因子等新靶点发挥着重要的作用。
经典研究认为骨代谢中成骨和破骨相互耦联，而最新研究认为，脂肪细胞也与破骨细胞相互耦联，通过分泌ＲANKL调节破骨细胞的生成，说明骨髓中的脂肪可能是破骨细胞激活ＲANKL的重要来源。
破骨细胞与成骨细胞作用原理（图片来源于veer网站）
此外，研究人员在经典RANKL-RANK通路中找到了新的受体，即RANKL也能与LGR4相互结合，发挥与经典RANKL-RANK通路相反的作用，能够抑制破骨细胞生成。总之，破骨细胞功能及其机制研究已初步明了，但是还伴随着诸多问题，有待进一步研究。
参考文献略。
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