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骨质疏松症(OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病，它可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。有研究表明，中国大陆地区40岁以上OP发病率约为20%，估计共有1.12亿患者人群。OP的严重后果是发生脆性骨折，不仅严重影响患者的生活质量，而且给患者及其家庭带来沉重的经济负担。髋部骨折是所有骨折中致死、致残的最主要原因，发生髋部骨折后1年之内，死于各种并发症者达20%，而在存活者中，约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降。
双膦酸盐类（BPs）是目前临床上最常用的抗OP药物，它不仅能特异性地结合到骨转换活跃的骨表面，抑制破骨细胞的功能，减少骨吸收，而且可促进钙在骨骼中的沉积，提高骨密度（BMD），进而降低椎体、髋部和其他部位骨折的风险。但近年来的一些研究发现，随着使用时间的延长，BPs的临床疗效逐渐下降，并可诱发不典型骨折等严重并发症，因此目前一般建议BPs连续使用3～5年后，就进入药物假期。本文主要介绍BPs药物假期提出的背景、常见BPs治疗和药物假期方案，并提出BPs在老年OP患者中的合理应用流程。
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BPs药物假期提出的背景
近年来，医学界之所以提出BPs药物假期概念，首先是因为随着其使用时间的延长，BPs的疗效逐渐下降。ReidIR等研究表明，连续使用阿仑膦酸钠3年后，或连续使用唑来膦酸注射液5年后，髋部BMD不再增加，反而逐渐下降。可见，BPs的临床疗效最好是在前3～5年。
其次，是因为随着BPs持续使用时间的延长，BPs相关的严重并发症（包括不典型骨折和下颌骨坏死）逐渐增多。Brown等的研究表明，BPs连续使用2年，不典型骨折的发生率仅为2/，而连续使用8年，不典型骨折的发生率上升至78/。AdlerRA等的研究表明，BPs连续使用5年，不典型骨折的发生率为16/，而连续使用10年，不典型骨折的发生率增加至/。
上述BPs相关严重并发症的发生，主要是由于长期持续使用BP，导致其骨重建受到持续抑制、微损伤聚集有关。有研究表明，阿仑膦酸钠在骨表面的半衰期可达10年，因而具有一定的残留效应。据估计，每日口服阿仑膦酸钠10mg，连续服用10年后，其后续的数月至数年时间内，从骨释放的阿仑膦酸钠相当于口服2.5mg/日。因此，长期连续使用BPs，可导致药物蓄积，进而影响骨骼重建，甚至诱发严重并发症。
尽管如此，BPs的使用对OP患者来说还是利大于弊。Wang等报道了例在-年期间开始使用BPs患者的数据，发现服药依从性高的患者其转子下/股骨干骨折（即不典型骨折）发生率高，且服药依从性越高相对危险越大，并随服药时间延长而增加，但服药依从性高的患者其转子间/股骨颈骨折的相当风险小。据统计，使用4年BPs降低转子间/股骨颈骨折风险/，而增加转子下/股骨干骨折为76/，因此，研究者认为BPs使用3～5年总体获益大于风险。
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常见BPs治疗和药物假期方案
目前对BPs治疗和药物假期的设计，有多种方案，其中最常见的是根据骨折风险高低来定（见图1）。
图1BPs治疗和药物假期的常见方案
在上述方案中，以骨折风险高低来制定相应的治疗方案，是其可取之处。但也至少存在以下欠缺之处：⑴上述方案过于理想化，轻度、中度、高度骨折风险的患者，接受BPs的疗程差距过大；⑵轻度、中度、高度骨折风险之间的评定，缺乏一个明确的标准，从而导致临床上难以操作；⑶没有根据BTMs水平的高低及其变化，来指导抗OP药物的选择和调整；⑷虽然减少骨折发生率是抗OP药物临床试验的重要参考指标，但对一个患者来说，骨折的发生有其偶然性，因而不应将骨折发生作为BPs药物假期终止的依据。
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确定BPs药物假期应考虑的问题
首先，要考虑提出BPs药物假期的目的。BPs药物假期是指在连续使用BPs一段时间后，应该暂时停用，待观察一段时间后，再考虑是否继续接受BPs治疗，因此在选择BPs治疗OP时，应注意避免“毕其功于一役”的心态，盲目延长BPs治疗的疗程。另外，在BPs治疗过程中，要注意定期评估治疗方案的获益和风险，做到个体化治疗。
其次，要准确认识双能X线吸收法（DXA）测定的局限性。尽管DXA测定值是目前OP诊断的金标准，但是也有局限性。这主要表现在DXA不能区分皮质骨和松质骨，也不能区分新生骨和陈旧骨，而且不能完全反映骨强度，因此不能完全根据BMD的变化来指导治疗。另外，要注意老年人不同部位BMD的自然变化不一致，其中股骨颈和总髋部BMD每年下降0.15%左右，而腰椎BMD每年增加1.2%左右。
第三，要重视BTMs在老年OP防治中应用。BTMs是骨组织在其代谢过程中的产物，通过检测BTMs，可以判断骨丢失速率、了解OP病情进展、指导治疗方法的选择和调整。目前国际上一般以I型胶原羧基端肽β特殊序列(CTX)作为主要参考指标。参考国内外文献，可将老年人的骨转换水平分成以下3个水平：低转换：CTX＜pg/ml；中转换：≤CTX＜pg/ml；高转换：CTX≥pg/ml。
一般来说，对BTMs较高（即中、高转换）的OP或骨量减少患者，应及时选择使用抗骨吸收药物。中转换的老年人，之所以需要接受抗骨吸收治疗，主要是因为老年人的BTMs有自然增加的趋势，常伴骨质丢失加快，而尽早使用BPs，有助于迅速抑制BTMs的增高，延缓骨质丢失。对BTMs较低（即低转换）的OP患者，可暂不治疗，或选择使用促骨形成药物特立帕肽。需要注意的是，在接受特立帕肽成骨治疗后，一定要及时加用BPs或雌激素受体调节剂（SERM）来促进钙的沉积，从而巩固特立帕肽的成骨效果。
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BPs在老年OP患者中的合理应用
参考近年来国内外的一些相关文献，我们制定以下BPs在老年OP患者中的合理应用流程，供参考。
图2双膦酸盐类在老年骨质疏松症患者中的应用流程
在接受BPs治疗3～5年后，应注意定期监测BTMs。如BTMs水平仍处在中、高转换水平，常提示患者治疗依从性不佳（即未坚持治疗），此时应督促患者继续接受治疗，或调整治疗方案，如对口服阿仑膦酸钠依从性不高的患者，可改用每年静脉滴注1次唑来膦酸针。如患者的BTMs水平持续处于低转换水平，则表明患者治疗依从性较高，应考虑进入药物假期。
在药物假期期间，一般3～6月复查BTMs和BMD。如BTMs水平较低、BMD稳定，则药物假期继续；如BTMs水平增高、BMD下降，则提示破骨细胞功能再度活跃，应重新接受抗骨吸收治疗；如BTMs水平较低、BMD下降，此时再接受抗骨吸收治疗疗效常常不佳，应考虑改用特立帕肽成骨治疗。每个患者药物假期的长短应注意个体化，药物假期时间长短受多种因素的影响，如患者的年龄，接受BPs种类和持续使用时间、BTMs基础水平和变化趋势，以及在药物假期期间的患病情况（如风湿热、类风湿关节炎、脑卒中等）。
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结语
OP是一种严重威胁老年人健康的常见疾病，而BPs是目前最常用的抗OP药物。鉴于长期使用BPs疗效下降、严重不良反应增加的事实，目前一般建议BPs连续使用3～5年后，进入药物假期。在药物假期期间，应注意定期检测BMD和BTMs，并根据两者的变化，来决定下一步治疗方案。
作者：边平达，寿张轩，医院。原文发表在《中国骨质疏松杂志》年12期。欢迎分享，原文转发应保留作者姓名，注明出处。其他
