由朱雄增教授讲授的每周一、四将上线衡道研习社。
配套的学习笔记由衡道医学病理诊断中心骨与软组织、淋巴造血系统亚专科负责人顾斌老师整理，今天带来第三讲：骨形成为主非肿瘤性病变。
衡道医学病理诊断中心
骨与软组织、淋巴造血系统亚专科负责人
顾斌
一、概述
骨和软组织的各种非肿瘤性和肿瘤性病变都可以有新骨形成，以骨形成为主的非肿瘤性病变可以是各种修复性、反应性、先天性或代谢性病变；以骨形成为主的肿瘤性病变可以是良性或恶性肿瘤，恶性肿瘤可以是原发性或转移性，骨肿瘤病理诊断和鉴别诊断中最重要的难点之一是区分新生骨是反应性（包括良性肿瘤新生骨）还是恶性肿瘤性（骨肉瘤）。
二、常见以骨形成为主的非肿瘤性病变
骨折骨痂
应力（不全）骨折
骨化性肌炎
骨膜反应性病变（指趾纤维骨性假瘤）
旺炽性反应性骨膜炎
奇形性骨旁骨软骨瘤性增生
甲下外生骨疣
成骨不全
进行性骨化性肌炎
Paget病
骨硬化症
脆弱性骨硬化症（骨斑点病）
蜡泪样骨病
01
骨折骨痂（Fracturecallus）
骨折后断端之间修复过程中形成的纤维性、软骨性和骨性结构。
早期，断端骨坏死，骨膜下和软组织内出血，形成血肿封闭骨折部位，炎症细胞、成纤维细胞和新生毛细血管侵入吸收坏死骨，血肿机化，转化为纤维性骨痂；
继之，骨折断端骨膜内层骨祖细胞通过膜内成骨形成骨样组织，髓腔内活化的间充质细胞分化为软骨细胞，形成软骨性骨痂，再通过软骨化骨形成骨样组织；
第三周，骨折两端新生骨与软骨会合，形成原始骨痂，在对合情况良好情况下，原始骨痂被成熟的板层骨替代。
旺炽性骨痂（exuberantcallus）：各种原因引起各种愈合延迟，原始骨痂中纤维组织增生活跃，软骨形成过度，骨样组织排列无序，易误诊为骨肉瘤。
02
应力（不全）性骨折（Stress[Insufficincy]fracture）
当骨弹性抗力不能经受反复过度活动（如慢跑、行军、舞者）或老年人有骨质疏松的患者，骨皮质可发生不完全性断裂，称应力性或不全性骨折，好发于胫骨骨干和跖骨。
影像学：骨折线可不明显，但可有弥漫性骨膜新骨形成，易误为小细胞恶性肿瘤；
镜下：形态学上与骨折骨痂相同，由反应性新骨和纤维组织组成，也可有灶性软骨。
03
成骨不全（Osteogenesisimperfecta,OI）
OI是一组I型胶原数量或质量异常，以及胶原蛋白结构域合成缺陷的遗传学骨和结缔组织疾病。好发于婴幼儿和儿童，大多数患者为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，偶尔为自发性突变。
临床：易反复多次骨折、蓝巩膜、耳聋、牙本质生成不良和关节韧带松弛，遗传学表现为全身骨骼量减少，以下肢为重，伴多处骨折和骨畸形；
大体：骨组织普遍减少，皮质骨变薄，松质骨几乎不见，长骨骨骺生长板增宽，常见到骨折所致骨弯曲和成角畸形；
镜下：骨小梁细而小，生长无序，骨母细胞稍增加，破骨细胞也增多；骨骺生长板软骨细胞丰富，形成不规则小结节；骨折处可见有骨样组织和编织骨形成的骨痂，排列紊乱，骨母细胞丰富，且可见增生的软骨细胞，易与骨肿瘤混淆；偶尔，可在OI中发生骨肉瘤。
04
骨化性肌炎（Myositisossificans）
又称为异位骨化（heterotopicossification），是一种软组织中伴有骨、偶尔软骨形成的纤维母细胞反应性、自限性的增生性病变。最常位于四肢，尤其大腿，大多累及20-30岁年轻人，无性别差异，常有外伤史。
临床：局部肿痛和肿块；
影像学：软组织内密度增高影，有明显分带现象（周围密度高，中见密度低）；
大体：肿块境界清楚，中央软，纤维性，周围有薄层骨壳；
镜下：病变中央为增生纤维母细胞，细胞无异型，但核分裂象易见，从中央到周边可出现不成熟骨样组织到逐渐成熟的骨小梁，表面有完整骨母细胞围绕；
遗传学：可有USP6重排。
05
进行性骨化性肌炎（Myositisossificansprogressiva）
又称为进行性骨化性纤维结构不良（fibrodysplasiaossificansprogressiva,FOP），是一种在骨外的肌肉、肌腱和韧带进行性纤维化、钙化和骨化，最终导致严重功能障碍的罕见疾病。常染色体显性遗传，绝大多数由染色体2q23-34上的ACVR1基因胚系突变所致。
临床：通常起自10岁前儿童，双侧四肢远端指趾骨短缩畸形，关节畸形和软组织骨化；
镜下：纤维化和淋巴细胞聚集→纤维母细胞和胶原纤维增生→骨和软骨形成。
07
骨膜反应性病变（Periostealreactivelesions,PRL）
是一组发生于骨表面，易与原发性骨肿瘤混淆的良性反应性病变。好发于20-40岁中青年，无性别差异或男性稍多；大多累及四肢远端的指趾，很少累及长骨和其他骨。
临床：常有外伤史，最初表现为骨膜下出血，梭形细胞和散在巨细胞增生，伴少量骨和软骨形成：（①旺织性反应性骨膜炎）；继之，骨膜新骨形成和化生性软骨增生（②奇形性骨旁骨软骨瘤性增生）；最后，骨局灶性骨化、成熟，融入其下的皮质骨，表面覆盖一层软骨帽（③获得性骨软骨瘤病/甲下外生骨疣）。
①旺炽性反应性骨膜炎（Floridreactiveperiostitis）：又称为指趾纤维骨性假瘤（Fibro-osseouspseudotumorofthedigits），是一种主要发生于四肢远端短管状骨表面的反应性病变，偶尔可以发生于长管状骨。
大体：病变最大直径0.5-3cm，大多类似骨软骨瘤；
镜下：病变由增生梭形纤维母细胞和编织骨组成，其间有灶性出血和巨细胞反应，表面可有不规则软骨；
遗传学：可有USP6重排。
②奇形性骨旁骨软骨瘤性增生（Bizarreparostealosteochondromatousproliferation,BPOP）：通常累及手足近端小骨骨表面的骨软骨瘤性增生，又称为Nora病。
临床：局部肿胀，伴有或不伴有疼痛，约50%病例切除后复发；
影像学：表现为骨表面境界清楚的钙化性肿块，与其下骨皮质和髓质不连续；
大体：病变由分叶状软骨帽和骨柄组成；
镜下：病变由无序排列的软骨、骨和梭形细胞所组成，软骨成分富于细胞，且细胞大（“奇形”），骨性成分常因钙化而呈紫蓝色（“蓝骨”）；
遗传学：t(1;17)(q32;q21),inv(7)和inv(6)。
③甲下外生骨疣（Subungualexostosis）：一种累及远端指趾骨的良性骨软骨性增生，最常累及第一足趾，也可累及其他趾骨和指骨。
临床：局部肿胀和疼痛，偶有溃疡；
影像学：指趾骨表面外生性梁状骨性病变，与其下骨皮质和髓质不连续；
大体：病变由软骨帽和骨柄组成；
镜下：病变从表面向下依次为梭形细胞、透明软骨和小梁状骨，小梁状骨之间为疏松排列梭形细胞，而不是骨髓组织；
遗传学：t(x;6)(q24-26;q15-25)，涉及IRS4附近的COL12A1基因断裂，该易位仅导致IRS4在mRNA和蛋白水平上表达增加而无融合转录。
07
Paget病（Pagetdisease）
原因不明的慢性骨转化显著增加的骨病；最近研究显示本病与SQSTM1基因突变相关。
临床：好发于老年人，高峰年龄50-70岁，40岁以下少见，男性稍多；病变可为单骨或多骨，最常累及腰椎、盆骨、颅骨、股骨和胫骨；全身骨骼长期广泛受累的Paget病偶可发生肉瘤变（骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤或多形性未分化肉瘤）；
影像学：早期表现为骨质稀疏，颅骨常显示环形溶骨性缺损；晚期骨密度增高，骨小梁或松质骨增粗、不规则，皮质骨质不太致密，皮质骨和髓质骨分界不清；
镜下：早期以骨破坏为主，破骨细胞增多增大，迅速吸收骨质；之后骨母细胞增加，血管增多，形成不成熟的编织骨，新骨形成超过骨吸收，两者之间形成许多不规则“镶嵌状”嗜碱性粘合线；最后细胞活性降低，骨小梁粗大，明显镶嵌状。
08
骨硬化症（Osteopetrois）
是一组导致破骨细胞功能缺陷或发育异常的遗传性疾病，涉及影响破骨细胞分化的分子（RANKL,LRP5）或编码酸化机制的分子（TCRG1,CLCN7,OSTM1）。依据临床和遗传学改变可分为先天性（恶性）和成人性（迟发性）两型，前者大多涉及TCRG1，后者大多涉及CLCN7基因异常。
影像学：全身骨密度增高，骨皮质增厚，可出现深浅相交的条纹，骨髓腔狭窄，干骺区呈锥形烧瓶样畸形；
镜下：骨小梁极致密，不规则，其间充满钙化软骨，病变内有多少不等破骨细胞，但缺乏溶解吸收骨质功能，骨小梁表面无皱折缘。
09
脆弱性骨硬化症（osteopoikilosis）
又称为骨斑点病（spottedbonedisease），为chr14q上LEMD3突变的常染色体显性遗传性疾病。
影像学：多个孤立的或小簇密度一致的致密影，呈斑点状，常对称性累及手足小骨或四肢长骨的骨骺和干骺端；
镜下：病变由骨髓腔内多个孤立的密质骨组成。
10
蜡泪样骨病（melorheostosis）
蜡泪样骨病少见，与骨斑点症相关，有LEMD3功能性缺失突变。
影像学：骨皮质不规则肥厚，类似蜡烛融化时的蜡油下滴状；
镜下：骨皮质增厚，由板层骨和编织骨混合组成，内外骨膜不规则，骨髓腔变窄。
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骨肿瘤病理学体系化第三讲
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